Infecções produzidas por microrganismos resistentes aos antibióticos conhecidos (resistência antimicrobiana, AMR) estão ocorrendo com frequência crescente no mundo todo. A Organização Mundial de Saúde (OMS ou WHO) considera a AMR uma ameaça à saúde global pois alguns dos patógenos bacterianos causadores de doenças não respondem aos tratamentos disponíveis. Segundo a OMS (www.who.org) “A resistência antimicrobiana está ocorrendo em todo o mundo, comprometendo nossa capacidade de tratar doenças infecciosas”.
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O agravamento deste quadro tem várias origens que incluem, entre outros: prescrição inadequada/exagerada de antibióticos, uso elevado de antibióticos pela agroindústria, maior deslocamento global de pessoas infectadas.
As taxas de morte por doença infecciosa entre 1900-1980 caíram de 797 por 100.000 pessoas para 36 por 100.000, em boa parte devido a eficácia dos antibióticos encontrados a partir da descoberta da penicilina em 1928. Uma série de novos antibióticos, com distintos mecanismos de ação, foram introduzidos entre 1940 e 1962. De 1980 a 2000, a taxa de morte por doenças infeciosas dobrou, devido à propagação de bactérias patogénicas resistentes e às quatro décadas de falta de introdução de novos antibióticos. Somente no começo do século XXI, foi introduzido um número reduzido de novos antibióticos de última geração. Apenas duas classes de novos antibióticos, com mecanismos de ação distintos, chegaram ao mercado, oxazolidinonas (linezolida) e lipopeptídeos cíclicos (daptomicina), ambas as drogas têm como alvo somente bactérias Gram-positivas.
Os passos no desenvolvimento de medicamentos com potencial antibiótico incluem a descoberta ou planejamento de novas classes de moléculas, que possuam alvos celulares na bactéria e mecanismos de ação diferentes dos já explorados, e contra os quais não surgiram (ainda) linhagens resistentes. Claramente estes novos medicamentos não podem ser tóxicos para o ser humano.
O surgimento de linhagens de bactérias resistentes contra os antibióticos pode ocorrer por mutações espontâneas ou por aquisição de genes de resistência por transmissão de material genético entre as bactérias. Este último mecanismo de adaptação é considerado como o mais ameaçador por permitir mais rápida adaptação dos microrganismos. As estratégias de resistência envolvem três principais formas de ação como o bombeamento das drogas para fora das células bacterianas evitando que se acumulem em concentração suficiente para se tornarem letais, a produção de enzimas capazes de alterar quimicamente as moléculas dos antibióticos inativando-os, e a alteração química das estruturas que servem como alvos nas próprias bactérias para evitar o reconhecimento e ação dos antibióticos.
Um grupo de moléculas com atividade antimicrobiana que recentemente tem despertado muita atenção como potencial fonte de tratamento de diversas infecções são os peptídeos antimicrobianos, moléculas relativamente complexas formadas por 10 a 20 aminoácidos. Peptídeos antimicrobianos (AMPs) são uma classe de agentes importantes no combate de doenças infecciosas por sua capacidade de matar rapidamente, ou inibir o crescimento de agentes patogênicos como bactérias, fungos e vírus. AMPs são encontrados naturalmente em uma grande diversidade de organismos, indicando sua importância como barreira de defesa, atuando como antibióticos produzidos pelo próprio organismo.
A atividade antibacteriana primária de muitos AMPs ocorre através da interação com a superfície da membrana bacteriana, rica em lipídios com carga elétrica negativa. Geralmente, a ligação dos AMPs à membrana deflagra processos que comprometem a estabilidade e a impermeabilidade do invólucro bacteriano de forma letal ao microrganismo. As principais características encontradas em AMPs que exibem atividade contra bactérias são: carga líquida positiva e partes não polares (hidrofóbicas = não “gostam” de água) compatíveis com a interação com a membrana bacteriana.
O primeiro passo na interação peptídeo-membrana se dá por forças eletrostáticas entre resíduos positivos do peptídeo e componentes carregados negativamente presentes no envelope bacteriano externo. Como a superfície das células animais tem menor densidade de cargas negativas os AMP apresentam maior afinidade pelas bactérias e fungos. Esta menor afinidade pelas células de animais explica, em parte, a baixa toxicidade e o potencial uso dos AMP como anti-bactericidas, pois não afetam, ou afetam pouco, células animais. Os AMPs também contam com aminoácidos hidrofóbicos que tem uma grande tendência a se inserir nas membranas. Este duplo caráter, interação eletrostática e tendência a se inserir na membrana faz com que os AMP possam rapidamente desestabilizar a membrana e destruir as bactérias com as quais se ligam.
A investigação do(s) mecanismo(s) de ação dos AMP, bem como o uso da inteligência artificial no planejamento da síntese de novos AMP pode, em tese, fornecer novos e potentes agentes antimicrobianos. Claro que mutações espontâneas em bactérias que as tornem resistentes podem surgir. Contudo, a eficácia e a rapidez de ação dos AMP pode diminuir a probabilidade do aparecimento destas mutações. Ainda, as estratégias de resistência comumente usadas pelas bactérias contra os antibióticos usuais são menos efetivas contra os AMPs. Por não agir sobre alvos internos ou altamente específicos da bactéria, mecanismos de eliminação de moléculas do tipo dos antibióticos e mutação das estruturas alvo não constituiriam estratégias de resistência tão eficazes.
O estudo e desenvolvimento de novos AMPs vêm crescendo; o número de estudos publicados anualmente sobre o assunto, abrangendo campos que vão desde a ciência básica até a aplicada, cresceu consistentemente de pouco mais de 200 em 2004 para aproximadamente 1000 em 2015. A parte básica do desenvolvimento desses compostos como antibióticos envolve principalmente a prospecção de moléculas na natureza e estudos do mecanismo de ação e do índice terapêutico dessas moléculas (relação entre atividade antimicrobiana e toxicidade). A partir desse conhecimento, é possível racionalmente propor melhorias no design dessas moléculas para avançar às fases aplicadas do processo de desenvolvimento com os testes clínicos das novas drogas e validação para o uso em maior escala, e com estudos de possíveis formas de produção em maior escala desses medicamentos para que possam estar comercialmente disponíveis.
Fonte: O Globo
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