A busca para entender como nossos genes funcionam começou em meados do século 19, quando o biólogo e monge Gregor Mendel chegou a uma conclusão surpreendente sobre as características das plantas. Mendel cruzou pés de ervilha de flores roxas com outros de flores brancas e verificou que os pés resultantes possuíam flores roxas. Por outro lado, surpreendeu-se ao descobrir que a terceira geração apresentava flores de ambas as cores.
Isso revelou uma característica importante sobre as plantas: a de que as cores podem ser herdadas, porém uma pode ser mais dominante do que a outra. De certa forma, Mendel descobriu como os genes atuam. Mas não o que eram ou ao que se pareciam.
Tal resposta chegou muito mais tarde. Foi apenas no século seguinte que a própria estrutura do DNA foi descoberta. Em 1953, com base no trabalho de Rosalind Franklin e Maurice Wilkins, os cientistas James Watson e Francis Crick descobriram que nosso DNA é formado por uma estrutura em dupla hélice. Foi um avanço significativo. Conhecer essa estrutura ajudou a revelar mais segredos. Quando o DNA é replicado, essa hélice se divide em duas.
Isso significa que mutações podem acontecer à medida que nossas células se dividem. Mesmo um pequeno defeito genético pode, assim, causar uma doença devastadora. Em outras palavras, o “livro” que representa cada um de nós pode ser impresso ou reescrito com erros. Mas agora temos as ferramentas – incluindo a capacidade de analisar grandes conjuntos de dados – para ler esse livro mais rápido, mais barato e até mesmo interagir com ele.
Editando Genes
Cientistas já são capazes de editar genes de organismos – e essa edição vem sendo usada para tratar algumas doenças devastadoras com grande sucesso. No entanto, o processo é muitas vezes demorado e dispendioso. Apenas cinco anos atrás, uma forma de edição de genes foi descoberta com grande pompa. É chamada CRISPR Cas9, ou apenas CRISPR. Em outras palavras, a CRISPR usa “tesouras moleculares” para alterar um trecho muito específico de DNA – cortando-o, substituindo-o ou aperfeiçoando-o. Atualmente, a técnica é usada em laboratórios de todo o mundo a partir da alteração e manipulação dos genes de plantas e animais. A expectativa é de que ela possa ser usada em breve para tratar numerosas doenças humanas. “O que interessa à opinião pública é a possibilidade de usar a edição de genes CRISPR para fins terapêuticos”, diz o professor Robin Ali, da Sociedade Europeia para Genética e Terapia Celular. Isso pode acontecer dentro da próxima década, se estudos iniciais forem promissores.
Os primeiros testes em humanos já estão em andamento na China e receberam aprovação para serem conduzidos nos EUA. Nesses experimentos, cientistas injetaram células modificadas em pacientes que haviam sido previamente removidas, em vez de editar células dentro deles diretamente. Se as células fossem diretamente modificadas dentro do próprio corpo, muitos outros distúrbios genéticos poderiam ser tratados. Apesar disso, eles continuam entusiasmados com a tecnologia, que poderia fornecer tratamentos efetivos para condições atualmente ainda não tratáveis, como a doença de Huntington e a fibrose cística, para citar apenas duas. Em teoria, a CRISPR poderia oferecer tratamentos rapidamente, em questão de dias ou semanas, em vez de meses. “Há muito poucos exemplos em que uma nova tecnologia se disseminou em laboratórios em todo o mundo, onde é implementada para fazer coisas extremamente difíceis de fazer”, diz Ali. O uso da CRISPR não será, no entanto, “instantânea”, alerta o pesquisador. Segundo Ali, serão necessários vários anos para que a tecnologia seja usada clinicamente.
A Intellia Therapeutics é uma das várias companhias que desenvolvem essa tecnologia para uso em seres humanos. O CEO da empresa, Nessan Bermingham, acredita que a CRISPR tem o potencial de revolucionar completamente a medicina. A expectativa é de que a técnica poderia ser usada em doenças causadas por apenas um gene defeituoso, bem como doenças causadas por mais de uma mutação genética. “Essa tecnologia tem o potencial de nos permitir atuar sobre vários trechos de DNA ao mesmo tempo”, diz Bermingham. Segundo ele, estudos realizados pela Intellia revelaram que uma única injeção em um animal pode retardar a produção de uma proteína tóxica em 97%. Antes que possa ser usada em humanos, no entanto, qualquer droga terá que ser amplamente testada e regulamentada pelas autoridades. Até então, será principalmente uma ferramenta de pesquisa no laboratório. “Sem dúvida, o poder (do CRISPR) é sua facilidade para editar genomas”, diz Ali.
Muitas questões científicas ainda precisam ser respondidas antes que a Intellia possa buscar aprovação para testes clínicos em humanos. Por esse motivo, Bermingham hesita em propor uma data específica. O dinheiro, por outro lado, continua a fluir. Embora a Intellia esteja atualmente envolvida em uma batalha para obter a patente da CRISPR, Bermingham diz que isso não afastou investidores. “Do ponto de vista do investidor, do ponto de vista científico, as pessoas estão analisando essas descobertas” e dizendo “agora temos a ferramenta, estamos prontos para seguir adiante”, destaca. O procedimento também desperta polêmica. Especialmente no que se refere aos chamados “bebês sob medida”. Apesar disso, é importante notar que alterar o DNA de um indivíduo só vai alterar os genes específicos que estão sendo editados. A mudança não será transmitida a seus descendentes. Esse processo é conhecido como edição somática.
A polêmica surge, no entanto, quando se editam embriões humanos unicelulares – caso resultem em gravidez. Testes desse tipo já estão ocorrendo, mas apenas para fins de pesquisa. A Intellia se concentra, por sua vez, na edição de genes somáticos. “Qualquer discussão sobre a edição de linha germinativa – nas quais essas células ou essas edições são passadas para seus filhos e filhos de seus filhos – é prematura”, diz Bermingham. Daqui a algum tempo, será possível analisar quão bem sucedidos os testes em humanos serão. Só então entenderemos se a CRISPR será um divisor de águas para doenças humanas, como se prevê.
Tratamentos inteligentes
Enquanto a CRISPR pode ser usada para tratar uma série de doenças genéticas, incluindo o câncer, existem muitas outras empresas de olho em tipos específicos de câncer. Há, atualmente, mais de 200 tipos de câncer, o que torna muito difícil seu tratamento. Mas uma tecnologia recém-lançada vem usando o próprio sistema imunológico do paciente para combater a doença.
Nosso sistema imunológico é muito eficiente em enfrentar infecções. Na linha de frente, estão as células brancas chamadas “células T”, que buscam especificamente por sinais de infecção. Ao detectarem um vírus, elas se multiplicam e o atacam. O problema é que as células T não reconhecem mutações cancerosas como inimigos invasivos, pois são, em última análise, versões “mutantes” das próprias células do paciente. “Há muito tempo, a medicina queria reorientá-las para aniquilar tumores”, explica Martin Pule, da University College de Londres. Pule e seus colegas já conseguiram fazer isso alterando geneticamente as células T para reconhecer e atacar o câncer. Uma dessas terapias, chamada CAR-T, já foi licenciada para uso nos EUA, com um custo de US$ 475 mil (R$ 1,5 milhão) por paciente. O tratamento personalizado se volta para crianças e jovens com leucemia linfoblástica aguda.
Segundo o laboratório farmacêutico Novartis, que fabricou a droga, a taxa de remissão é de 83%. “Nunca houve nada do tipo na história recente”, diz Pule. Ele vê esse tipo de tratamento como o futuro da oncologia, com nove testes clínicos atualmente em andamento na University College de Londres. Várias empresas também estão trabalhando em tratamentos que aproveitam o poder das células T, entre elas a Autolus e a Immunocore, ambas no Reino Unido, e a Novartis, nos EUA.
A Immunocore, sediada em Oxford, na Inglaterra, usa uma tecnologia chamada terapia TCR – a partir da qual uma pequena molécula atrai as células T e as cancerosas. Uma vez que ambas as células estão conectadas, permite que as células T liberem toxinas para matar o câncer. Essa molécula foi desenvolvida para tratar um tipo raro de câncer que pode se espalhar rapidamente para o fígado. Quando isso acontece, os pacientes têm pouco tempo de vida. O medicamento visa tratar, portanto, tumores hepáticos. Já foram 180 pacientes tratados com resultados promissores, segundo a Immunocore. Eva-Lotta Allan, CEO da empresa, espera que o medicamento chegue às farmácias nos próximos dois anos. “Aumentamos a taxa de sobrevivência após um ano de tratamento em quase quatro vezes, em comparação com outros (tratamentos) lá fora hoje”, diz. Se for eficaz, a tecnologia também pode ser usada para tratar doenças infecciosas, como o HIV, a tuberculose e doenças autoimunes.
Allan conta que muitos dos investidores da Immunocore, incluindo a Fundação Bill e Melinda Gates e vários laboratórios farmacêuticos, permitiram à empresa passar muitos anos trabalhando na fabricação de uma droga para tratar um tipo tão raro de câncer, dado que apenas 4 mil pacientes são diagnosticados a cada ano com a doença, o que poderia acabar por inibir o investimento. “Grandes laboratórios farmacêuticos com uma perspectiva exclusivamente comercial podem pensar que o investimento não vale a pena.”
Arma contra a malária
E não são apenas mutações genéticas que podem causar uma série de doenças, mas também “invasores estrangeiros”. A malária, por exemplo, mata quase meio milhão de pessoas por ano em todo o mundo. Há várias cepas da doença que, devido à sua constante mutação, acabam tornando mais difícil o tratamento. Para entender como o parasita da malária criou resistência a medicamentos, os cientistas costumam analisar sua diversidade genética. Agora esse tipo de análise também é possível em áreas remotas, com um dispositivo manual de sequenciamento chamado Nanopore MinION. Jane Carlton, professora-adjunta do Departamento de Microbiologia da Universidade de Nova York, recorre a um deles para ajudá-la a entender como a malária leva a melhor sobre o tratamento. Usando apenas um laptop e o Minion, que é do tamanho de um telefone celular e custa US$ 1 mil (R$ 3,2 mil), Carlton pode sequenciar o genoma do parasita da malária em algumas horas.
Trata-se do mesmo resultado obtido a partir das imensas máquinas de sequenciamento do tamanho de geladeiras que ela possui em seu laboratório, que exigem maior manutenção. Isso sem falar no vai e vém das amostras. A tecnologia permite a Carlton entender rapidamente se o parasita será ou não resistente a certas drogas. Usando o dispositivo, ela conseguiu, por exemplo, identificar mutações resistentes a medicamentos no mesmo dia em que os pacientes foram diagnosticados com a malária.
O MinION pode ser usado para sequenciar qualquer organismo vivo, tornando-o extremamente útil para estudar rapidamente doenças devastadoras fora do laboratório. Isso ajudou os cientistas a entender mais sobre os vírus Ebola e Zika. O dispositivo chegou a ser usado, inclusive, para sequenciar o genoma humano. Outra pesquisadora que se beneficiou do aparelho é Kim Judge, cientista de estatísticas sênior do Wellcome Trust Sanger Institute, nos Estados Unidos. Ela diz que seu valor é inestimável no campo, dada sua portabilidade. Atualmente, o MinION é licenciado para fins de pesquisa, mas testes estão em andamento para ver como ele poderia diagnosticar doenças mais rapidamente do que os métodos existentes. Já o professor Yutaka Suzuki, da Universidade de Tóquio, no Japão, descobriu o potencial do Minion como ferramenta para países em desenvolvimento. Ele e sua equipe vem usando o dispositivo em clínicas e hospitais na província de Sulawesi do Norte, na Indonésia.
Suzuki diz que pode fazer em cinco horas o que os sequenciadores anteriores demandavam cinco dias. Isso permite aos médicos um diagnóstico rápido e preciso. “Normalmente, o paciente não pode esperar, especialmente quando infectado com perigosos agentes patogênicos… eles precisam de decisões imediatas”, diz. “E as estratégias de tratamento podem ser diferentes, dependendo dos agentes patogênicos ou se eles são resistentes a medicamentos ou não.”
Biólogo brasileiro aposta em medicamento contra hepatite C para curar o Zika vírus
Enquanto cientistas e empresas farmacêuticas corriam contra o tempo para criar, do zero, uma vacina contra o Zika vírus, o biólogo Alysson Muotri estava olhando para o outro lado. A hipótese dele era de que remédios que já estão no mercado e são usados contra outras doenças poderiam também ser efetivos contra o Zika vírus, que causou alterações neurológicas em mais de 3 mil crianças no Brasil entre 2015 e 2017. As evidências científicas apontam para a possibilidade de Muotri ter acertado em sua aposta. Em estudo publicado em janeiro na revista Scientific Reports, do prestigioso grupo Nature, a equipe de Muotri diz que o remédio Sofosbuvir, usado no tratamento de hepatite C, pode curar a infecção por Zika e impedir também a transmissão do vírus da mãe para o bebê durante a gravidez.
A pesquisa se dividiu entre a Faculdade de Medicina da Universidade da Califórnia, onde Muotri coordena o Programa de Células-tronco, e o Instituto de Ciências Biomédicas da USP. Em ambos os laboratórios, os pesquisadores testaram o medicamento primeiro em minicérebros – estruturas obtidas a partir de células-tronco que emulam o funcionamento do cérebro – e, em seguida, em camundongos. Em ambos os casos, a taxa de sucesso foi de 100%, segundo o biólogo. “Os minicérebros infectados com Zika responderam imediatamente ao Sofosbuvir. Nas primeiras 24 horas, as células pararam de morrer e voltaram a crescer novamente”, disse Muotri. “Nos camundongos, a doença mata. Mas conseguimos que eles se recuperassem do estado terminal. E nas fêmeas, impedimos que o vírus chegasse até os fetos. Agora, estamos preparando os testes em humanos.” Nos próximos três meses, a equipe deve testar o medicamento em pacientes de Zika no Equador, que enfrenta um surto da doença.
De acordo com o Ministério da Saúde brasileiro, desde outubro de 2015 até dezembro de 2017 foram confirmados 3.037 casos suspeitos de bebês com alterações no crescimento e desenvolvimento possivelmente relacionadas à infecção pelo Zika. Outros 2.903 continuam sob investigação. A pasta afirmou que foram registrados 17.452 casos prováveis de zika em todo país em 2017 – uma queda de 92% em relação a 2016. Mas especialistas ainda temem que um novo surto do vírus possa ocorrer, após a descoberta de que o vírus ataca cerca de 49% de uma população no primeiro contato – inicialmente se pensava que a taxa era de 80%. Na prática, isso significa que ao menos metade da população brasileira ainda não foi exposta ao vírus e, portanto, não está imune.
O Levantamento Rápido de Índices de Infestação pelo mosquito Aedes aegypti divulgado pelo Ministério da Saúde em novembro de 2017 indicou que 409 municípios brasileiros estão em situação de risco de surto de dengue, zika e chikungunya. No mundo, mais de 70 países registraram a doença e pelo menos 26 apresentaram casos de Síndrome congênita do Zika em crianças.
Cérebros em laboratório
A tecnologia dos minicérebros foi desenvolvida em 2013 por cientistas do Instituto de Biotecnologia Molecular da Academia de Ciências Austríaca, e tem sido usada desde 2015 para estudar os efeitos do Zika no desenvolvimento do cérebro dos bebês afetados. Os cientistas usaram células-tronco embrionárias para reproduzir, em laboratório, tecidos que se desenvolvem como o cérebro humano em um embrião. As estruturas criadas, que são do tamanho de ervilhas, chegam a alcançar o mesmo nível de desenvolvimento de um feto de nove meses, mas são incapazes de pensar e realizar outras funções do órgão. “A tecnologia avançou bastante, mas ainda é um modelo simplificado, cultivado in vitro. Conseguimos ver como as células se desenvolvem e se organizam”, explica Muotri.
Em 2016, pesquisadores do Instituto DOr, no Rio de Janeiro, demonstraram que o Zika vírus devasta as células-tronco cerebrais e causa uma redução drástica no crescimento do córtex, a camada externa do cérebro. Para conferir a possibilidade de utilizar, em caráter urgente, drogas já existentes contra o Zika, a equipe de Muotri analisou em computador o genoma do Zika comparado ao de outros vírus mais conhecidos, para buscar semelhanças. “Percebemos semelhanças com o vírus da Hepatite C e, por isso, começamos a olhar para esses medicamentos. Encontramos o Sufosbuvir, que atua na RNA polimerase – a enzima que o vírus usa para se replicar”, diz. “Então a droga impede que o vírus se espalhe no organismo. A partir daí, começamos os testes nos minicérebros.”
Bebês camundongos a salvo
O passo seguinte foi testar o medicamento em camundongos infectados pelo vírus – com especial atenção às fêmeas grávidas. “Quando você testa a droga nos minicérebros, vê o efeito do vírus diretamente no tecido cerebral de um feto. Mas quando ele está no ambiente intrauterino, quem toma o medicamento é a mãe. A substância tem que passar pelo metabolismo da mãe e ser processada para chegar até o feto. Por isso esses testes são cruciais”, explica Muotri. Os pequenos camundongos, segundo ele, foram monitorados do nascimento até a fase adulta – período de cerca de quatro semanas – com uma tecnologia sensível, “que detectaria até mesmo uma partícula do vírus em suas células”.
Mas nada foi encontrado.
Diferentemente de um medicamento completamente novo, que ainda precisaria passar por um modelo de testes com primatas antes de chegar aos testes com humanos, o Sofosbuvir pode passar diretamente para a última fase – o que aceleraria a chegada dele aos pacientes com Zika vírus. Isso porque o medicamento já é aprovado para o uso contra a hepatite C.
Quebra de patente
No Brasil, o tratamento com Sofosbuvir é oferecido no SUS e custa, por paciente, cerca de R$ 13 mil ao Ministério da Saúde, segundo a empresa americana Gilead Sciences, a fabricante do medicamento. Em março de 2017, no entanto, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) se posicionou contra o pedido de patente do medicamento feito pela empresa. A decisão final sobre a patente do medicamento ainda tem que ser tomada pelo Instituto Nacional de Propriedade Industrial (INPI). Mas caso a empresa não receba a propriedade intelectual da fórmula, a produção de genéricos estará liberada. Nesse caso, o Instituto de Tecnologia em Fármacos (Farmanguinhos/Fiocruz) poderia produzir o medicamento nacionalmente. “Acabamos de concluir o estudo de bioequivalência, que é necessário para comprovar que um medicamento genérico tem o mesmo perfil de ação e eficácia do que o medicamento da empresa. Fizemos esses estudos em pacientes internados e tivemos resultados positivos”, disse à BBC Brasil o presidente do Instituto, Jorge Mendonça. “Agora, vamos esperar a decisão do INPI para entrar com o processo de registro do genérico junto à Anvisa.”
A fabricação do Sofosbuvir no Brasil pode fazer com que o preço do tratamento para o Ministério da Saúde caia pelo menos 50%, segundo Mendonça. A expectativa é que no segundo semestre, o genérico possa ser distribuído pelo SUS. Pesquisadores da Fiocruz também investigavam o possível uso do medicamento contra o Zika vírus e, em agosto de 2017, publicaram na mesma Science Reports um estudo sobre o sucesso do Sofosbuvir em tratar camundongos infectados. O estudo de Alysson Muotri, no entanto, vai além e comprova, de acordo com ele, o bloqueio da transmissão da mãe para o feto. Mas mesmo com a possível produção de um genérico brasileiro do Sofosbuvir, Jorge Mendonça esclarece que ainda é necessária a comprovação de que a substância é eficiente contra o Zika em humanos antes de conseguir distribuir a droga para esse fim. Inicialmente, ela continuaria sendo fornecida apenas para tratar a Hepatite C. Para ele, no entanto, a possibilidade é animadora. “Em termos de saúde pública, seria uma revolução”, afirma.
Fonte: Municípios Baianos
