Desde a chegada dos bancos de células e vírus na semana passada, cientistas do Bio-Manguinhos deram início a uma maratona de cerca de 3 meses para produzir o primeiro lote nacional do IFA (Ingrediente Farmacêutico Ativo) da vacina Oxford/AstraZeneca contra a covid-19. Em ritmo de urgência, o trabalho requer alta precisão para evitar desperdício da matéria-prima, já que apenas 1 mililitro das células recebidas é o ponto de partida para a produção de 7 milhões de doses de vacinas.

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Em entrevista à Agência Brasil, o vice-presidente de Produção e Inovação em Saúde da Fiocruz, Marco Krieger, explicou cada passo dessa jornada, que considera revolucionária para enfrentar novos e antigos desafios da saúde pública. O ‘coração’ do processo produtivo, explica Krieger, é a utilização do mesmo banco de células e da mesma semente de vírus que os desenvolvedores da vacina usaram, para garantir que se chegue aos mesmos resultados dos testes clínicos que confirmaram a eficácia e a segurança do imunizante.

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‘Em todo o processo de transferência de tecnologia, a parte mais importante, e que normalmente fica até para o final do processo, é o recebimento desse banco de células e banco de vírus, porque agora a gente tem as condições de iniciar todo o processo de produção a partir de células que já foram analisadas, classificadas, e com que a gente já tem garantias de que terá o produto esperado’, diz Krieger. ‘Já temos aqui todo o coração da tecnologia, o que normalmente aconteceria em 10 anos’.

Os bancos de células e vírus que chegaram à Fiocruz na semana passada garantem a produção de IFA por mais de um ano, segundo o vice-presidente da fundação. O contrato de transferência de tecnologia com a AstraZeneca prevê que outros carregamentos vão chegar para alimentar a produção por quatro anos. Essas novas remessas poderão trazer aprimoramentos da vacina que, futuramente, deverão surgir a partir de novos estudos ou mutações do vírus. Bio-Manguinhos também se tornará autossuficiente na produção desses bancos de células ao final desse período, o que vai permitir a produção da vacina contra covid-19 por cerca de 30 anos.

De 1 ml a mil litros

Antes de trabalhar com as células recebidas, os técnicos de Bio-Manguinhos passaram por um treinamento com células semelhantes para ganhar experiência no descongelamento do banco de células, que chegou dos Estados Unidos a uma temperatura de -150 graus Celsius. ‘Esse material é tão precioso que não podemos correr o risco de ser desperdiçado’, explica Krieger, acrescentando que neste momento a fábrica de vacinas da Fiocruz já iniciou o trabalho com as células que produzirão o IFA.

Apesar de essas células poderem ser multiplicadas em laboratório, Krieger explica que elas são preciosas porque a produção de um lote de IFA deve sempre partir de 1 ml de células que sejam geneticamente próximas do banco inicial. Como as células acumulam modificações de geração em geração ao serem replicadas, esse controle garante que o resultado final se mantenha dentro do esperado.

Esse 1 ml inicial começa a ser cultivado em pequenos frascos, que são trocados por outros de maior capacidade conforme seu volume aumenta, até que chegue a um biorreator de mil litros. Nesse biorreator, também chamado de fermentador, as células são alimentadas com nutrientes e oxigênio para que se multipliquem ainda mais e aumentem a densidade desses mil litros. Esse processo do 1 ml aos mil litros é chamado de expansão celular e precisa ser cuidadosamente conduzido por cerca de 40 dias.

É nesse biorreator que as células começam a interagir com os adenovírus de chimpanzé não replicantes, que são usados na vacina. A partir dessa interação, o adenovírus é preparado para atuar como vetor viral, que leva as informações genéticas do SARS-CoV-2 para que nossas células repliquem a proteína S, usada pelo novo coronavírus na invasão celular.

O conteúdo do biorreator precisa passar por uma série de processos após essa interação, como a clarificação e a purificação, já que ocorre um rompimento das células e a produção de partículas que não são necessárias na vacina. Depois de 45 dias, aquele 1 ml que inicia a expansão celular se torna mil litros do concentrado viral, que é conhecido como IFA.

Controle de qualidade

Toda a caminhada para chegar até o IFA é apenas a metade do trajeto, já que o controle de qualidade a que ele é submetido exige mais 45 dias. Os testes realizados nesse momento precisam garantir, entre outros critérios, que não houve contaminação de outros micro-organismos. A verificação mais importante, porém, é a que garante que o adenovírus não é capaz de se replicar, o que é essencial para a segurança da vacina.

‘Temos que provar que ali dentro não tem nenhum adenovírus competente para replicação, porque ele poderia ter uma recombinação com o genoma da célula e voltar a ser replicante. Pode acontecer, mas é muito raro’, diz Krieger. ‘Por isso que demora tanto tempo, porque temos que garantir que não tem nenhuma partícula viral, em bilhões de partículas, que seja replicante’.

Essa questão é tão importante que foi o principal motivo dos questionamentos da Anvisa (Agência Nacional de Vigilância Sanitária) em relação à vacina Sputnik V, que também tem a plataforma tecnológica de vetor viral. Após nova análise, a Anvisa autorizou a importação da vacina russa com restrições.

Garantidas a não replicação do adenovírus e a pureza do IFA, o insumo está pronto para o processamento final, que é a formulação das doses e seu envase em frascos estéreis, que são lacrados e rotulados. Essa é a parte da produção que a Fiocruz já tem realizado com o IFA importado da China e, entre a fabricação e mais testes de qualidade, ela demora entre 20 dias e um mês.

Bio-Manguinhos estima que mil litros do concentrado viral produzem cerca de 7 milhões de doses da vacina contra a covid-19. Como o instituto tem dois biorreatores, cada ciclo produz IFA para cerca de 15 milhões de doses.

Devido à urgência da pandemia, Bio-Manguinhos já vai trabalhar na capacidade máxima nos lotes de pré-validação e validação, nos quais a linha de produção é testada e certificada. ‘O padrão é fazer [os lotes de pré-validação e validação] com um terço do lote comercial, ou entre um terço e 50%. No nosso caso, pela urgência da vacina, pelo conhecimento que a gente já tem e o suporte que estamos recebendo dos nossos parceiros, vamos fazer no tamanho do lote comercial’, explica Krieger.

Certificação

As 15 milhões de doses produzidas a partir dos dois primeiros lotes de IFA só devem chegar ao Programa Nacional de Imunizações em outubro, daqui a quatro meses. O insumo está no início da expansão celular, e deve levar cerca de 45 dias para ficar pronto, mais 45 dias para ser testado e até um mês para ser formulado e envasado em doses com eficácia e segurança também asseguradas. Conforme a produção avançar, novos ciclos produtivos vão ser iniciados a partir da expansão celular, para que os resultados sejam entregas mensais ininterruptas de cerca de 15 milhões de doses a partir de outubro.

Além da assimilação dos processos produtivos e de controle de qualidade, a nacionalização do IFA ainda requer trâmites regulatórios. Conforme avança na produção, Bio-Manguinhos iniciará uma nova submissão contínua de documentos para que a Anvisa reconheça que a fábrica da Fiocruz garante a mesma qualidade que o Wuxi Biologics, de onde o IFA é importado. O laboratório chinês é registrado atualmente na Anvisa como o fornecedor do IFA da vacina Oxford/AstraZeneca, e o acréscimo de um novo fornecedor requer nova aprovação da agência, o que só deve ser concluído em outubro.

A qualidade do IFA de Bio-Manguinhos também será posta à prova em testes comparativos que serão feitos em laboratórios qualificados pela AstraZeneca no exterior. Dois lotes de pré-validação e três de validação passarão por esses testes, que vão garantir que o IFA nacional produziu doses equivalentes àquelas que foram desenvolvidas pelos cientistas da Universidade Oxford.

‘Esse estudo é muito importante, nos dá bastante confiança, mas tem que ser feito por terceiros, até para não termos nenhum conflito de interesse em ser o produtor e atestar que o produto está adequado’, diz Krieger, que explica que tanto o IFA quanto as doses produzidas a partir dele serão comparados em diversos aspectos, que vão desde os processos produtivos até o resultado final.

Segundo o vice-presidente da Fiocruz, a fundação ainda negocia, com intermédio da AstraZeneca, para definir qual laboratório estará disponível para realizar o teste de comparabilidade o mais rápido possível.

Vacinas terapêuticas

A assimilação da plataforma tecnológica de vetor viral na Fiocruz abre caminho para outras pesquisas, que poderão modernizar vacinas existentes ou criar novas vacinas e tratamentos para doenças que desafiam a medicina.

Entre os pontos mais promissores da nova tecnologia, Krieger destaca a maior velocidade de fabricação e a eficácia mais alta na proteção contra as doenças que a vacina busca prevenir. No segundo caso, o vice-presidente de Inovação da Fiocruz sublinha que tanto as vacinas de vetor viral quanto as de RNA mensageiro municiam o corpo com o que é chamado de imunidade celular, que vai além da produção de anticorpos.

Essa defesa adicional, acrescenta, é importante porque, além de os anticorpos destruírem os invasores que tentam infectar as células, o corpo aprende a destruir as células que já foram infectadas, freando a replicação dos vírus no organismo.

‘Essas vacinas permitem que você não ataque só o patógeno, mas ataque, por exemplo, a célula infectada. Fazendo uma analogia, isso seria muito desejado para o câncer. Poder usar uma vacina terapêutica [que trata a doença], em vez de uma vacina profilática [que previne a doença]’.

Krieger acrescenta que vacinas genéticas como as que têm sido usadas contra a covid-19 também podem ter potencial para atender a doenças causadas por protozoários, como é o caso da malária e da doença de Chagas, além de proporcionar respostas mais rápidas a futuras doenças que possam surgir.

‘A pandemia foi uma catástrofe, mas acelerou a transferência para a sociedade de conhecimentos muito importantes que estavam sendo gerados na imunoterapia nos últimos anos. Não tenho dúvidas de que isso vai mudar a maneira como a gente vê a utilização das vacinas. Elas serão não só profiláticas, mas cada vez mais terapêuticas’.

Fonte: Poder 360

O Metrópoles teve acesso a um áudio enviado pelo virologista Paolo Zanotto para um grupo de médicos em um aplicativo de mensagens. O integrante do chamado ‘ministério paralelo’, que teria orientado o presidente da República durante a pandemia, faz longo discurso, de 11 minutos, levantando restrições contra vacinas e sustentando que o chamado tratamento precoce ‘tem muito mais evidências’ do que os imunizantes. Além dos especialistas, Arthur Weintraub, então assessor especial da Presidência, faz parte do grupo.

Na gravação, Zanotto – que não tem função formal nenhuma no Ministério da Saúde ou em outro órgão do governo federal – assume que participou de uma reunião para discutir vacinas. Em outro áudio, Arthur oferece ajuda para financiar estudos e pesquisas sem a necessidade de editais.

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Além da confirmação de uma fonte que participava do grupo, a reportagem pediu uma análise das gravações ao renomado perito criminalista Nelson Massini. Ele atestou que as vozes são de Zanotto e Weintraub. Massini é professor de Medicina Legal nas universidades estadual e federal do Rio de Janeiro, Uerj e UFRJ, e, além de médico, é formado em direito e odontologia.

Ouça o diálogo:

A conversa ocorreu na semana anterior à reunião revelada pelo Metrópoles, em que a criação de um ‘shadow board’ (em tradução livre, gabinete das sombras) é proposta ao presidente Jair Bolsonaro (Jair Bolsonaro).

Ideia semelhante é citada pelo virologista no áudio, mas restrita a um grupo de ‘vacinologistas’. Zanotto diz aos colegas que já tinha um nome, de um especialista da Universidade de São Paulo (USP), a quem não identifica, para indicar como líder do grupo que propunha. À época, a farmacêutica Pfizer já havia enviado propostas de contratos para garantir vacinas ao Brasil, e seguia sem obter resposta.

A alegação até agora dos aliados do governo era de que a existência do ‘ministério paralelo’ contrariava a lógica, pois a reunião em vídeo exposta pelo Metrópoles estava marcada na agenda de Bolsonaro e chegara a ser transmitida ao vivo na página do chefe do Executivo federal no Facebook. Agora, entretanto, o áudio revela mais uma parte – obscura, restrita a um pequeno grupo fora dos holofotes e sem qualquer mecanismo de supervisão – desse trajeto da ação de pessoas fora das esferas oficiais do governo para influenciar as ações de Bolsonaro e da administração pública brasileira sobre a condução da pandemia.

No áudio, Zanotto tira sarro da Coronavac, vacina desenvolvida pelo laboratório chinês Sinovac em parceria com o Instituto Butantan. ‘Vamos supor que a vacina do ‘Chin Doria’ tenha tido algum bom resultado em fase 1. Você vai pra fase 2, na fase 2 você aumenta o grupo de pessoas (?) É impossível, de janeiro até agora, a gente ter dados razoáveis’, afirma, sem apresentar qualquer evidência das alegações.

O virologista também ataca quem pede evidências científicas para o chamado ‘tratamento precoce’ contra a Covid-19, inclusive sustentando que existiria mais comprovação sobre funcionamento dos tais medicamentos do que sobre a vacina. ‘O mesmo pessoal que está indo totalmente a favor da aplicação de vacinas agora, são os mesmos que querem evidência tipo A para o uso da hidroxicloroquina. Quer dizer, que canalhice é essa? Te garanto que existe muito mais evidência que o tratamento precoce funciona’, diz, novamente sem apresentar provas das afirmações.

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Reunião de Jair Bolsonaro com médicos, em 8 de setembro de 2020; na foto, Osmar Terra está entre o presidente e o virologista Paolo Zanoto ?

Reunião de Jair Bolsonaro com médicos, em 8 de setembro de 2020; na foto, imunologista Nise Yamaguchi está ao microfone ?

Reunião de Jair Bolsonaro com médicos, em 8 de setembro de 2020 ? 1 2 3 ‘Anti-vaxxers’

Na maior parte do áudio, Zanotto coloca dúvidas sobre as vacinas. Ele se preocupa com a possibilidade de o grupo ser chamado de ‘anti-vaxxer’, termo em inglês para definir quem é contrário à vacinação. ‘Ignorantes, estúpidas, burras, não querem ler e são levadas no bico por um bando de idiotas’, afirma Zanotto sobre pessoas que definem sua pregação contrária aos imunizantes contra Covid-19 como uma postura antivacinas.

Após levantar dúvidas sobre a eficácia e segurança dos imunizantes, Zanotto anuncia que integrantes do grupo vão a Brasília na semana seguinte. ‘Nós vamos conversar com o presidente do Brasil e, depois, à tarde, no Senado e, no dia seguinte, nós vamos conversar com o ministro da Saúde e o pessoal de lá’, relata, ao descrever o roteiro pela capital federal.

Em seguida, Zanotto faz uma revelação inédita. Sem dar detalhes sobre a situação ou os participantes, ele relata ter participado de uma reunião sobre compra de vacinas. ‘Participei de encontros com os caras que querem empurrar vacina, e o que eles estão mais preocupados é [com] autorização de Anvisa. E, quando você pergunta alguma coisa acerca dos dados, eles simplesmente dão risada e dizem que isso não é importante. Então, só vai ser relevante no momento que fizermos acordos com eles e que eles perceberem que a gente tem mecanismos para navegar através da Anvisa [Agência Nacional de Vigilância Sanitária]. Isso eu vi pessoalmente numa reunião, participando dela’, enfatiza.

O áudio é respondido por Arthur Weintraub, então assessor especial da Presidência da República. Ele demonstra proximidade com Zanotto. ‘Grande doutor Paolo, tudo bem? Tentei te ligar agora, mais tarde tento te ligar de novo, mas também deixei contigo aí o endereço de e-mail do nosso gabinete.’

Veja também: https://panoramafarmaceutico.com.br/varejo-farma-deve-superar-r-100-bi-de-receita-em-2021-preve-estudo/ 

O irmão do ex-ministro da Educação Abraham Weintraub prossegue se colocando à disposição para que o governo brasileiro arque com eventuais custos dos estudos sobre todas as resistências apontadas em relação à vacinação. ‘Qualquer proposta, ou indicação de necessidade para custeio de pesquisa e tudo, normalmente a gente vai pelo caminho de editais, mas em alguns casos em especial, a equipe pode avaliar. Então já em um primeiro momento, poderiam mandar para o gabinete e eu oriento aqui’, diz Weintraub.

O virologista Paolo Zanotto foi procurado para se manifestar sobre esta reportagem por meio do Instituto de Ciências Biomédicas da USP. O Metrópoles também procurou Arthur Weintraub via rede social e Organização dos Estados Americanos (OEA), onde atua como secretário de Segurança Multidimensional atualmente. Até a última atualização desta reportagem, não houve retorno. O espaço segue aberto.

Fonte: Metrópoles