Nas última semanas, a Organização Mundial de Saúde (OMS) e a comunidade científica vieram a público reforçar a segurança da vacina Oxford/AstraZeneca, após relatos indicarem uma possível relação entre o imunizante e a ocorrência de coágulos sanguíneos. As informações levantaram questionamentos e resistência por parte da população, que, em alguns casos, estaria se negando a receber o imunizante, inclusive em Juiz de Fora e região. Entretanto, especialistas e entidades científicas são categóricos em afirmar que a ocorrência deste tipo de efeito colateral é raríssima, e que a vacina contra a Covid-19 é segura e tem cerca de 82% de eficácia comprovada.

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Para esclarecer algumas dúvidas, a Tribuna conversou com o professor e pesquisador do setor de Microbiologia do Instituto de Ciências Biológicas da Universidade Federal de Juiz de Fora (UFJF), Aripuanã Watanabe, que reiterou que a associação entre a vacina Oxford/AstraZeneca e a formação de coágulos – e, consequentemente o risco de trombose – ainda é somente uma possibilidade. ‘Ela é provável, mas não está provada. É importante, mesmo assim, continuar se vacinando. O benefício da vacina é muito superior ao risco de ter problemas coagulatórios.’

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O professor reforça que o mais importante é não deixar de tomar a vacina por conta dessa possibilidade. ‘As recomendações no exterior, tanto nos Estados Unidos como na Europa, são pela continuidade da vacinação, principalmente em idosos, que são as pessoas que parecem estar mais relutantes para tomar a vacina. Esse é o grupo em que foram vistos menos problemas. A recomendação é continuar tomando a vacina normalmente’, destaca.

Aripuanã também respondeu as dúvidas mais comuns sobre o imunizante, que, no Brasil, é produzido pela Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz). Confira abaixo:

Tribuna – Países europeus chegaram a suspender a aplicação da vacina por conta de possíveis efeitos colaterais. Há, de fato, motivos para que a população se preocupe?

Aripuanã Watanabe – Por enquanto não. Alguns dados parecem apontar uma associação entre a formação de coágulos, mais especificamente na região do cérebro e do abdômen, com a vacina, mas essa associação ainda não está confirmada. Mesmo que se confirme, seria considerado um efeito adverso raríssimo. Para se ter ideia, o risco da formação de um coágulo ou uma eventual trombose causada pela Covid-19 é dez vezes maior em comparação com o risco da vacina, se ele for comprovado. Tudo indica que o benefício de se vacinar é muito maior. Nada, por enquanto, mostrou que essa formação é tão perigosa que não valha a pena tomar a vacina. Todos os órgãos de saúde e as publicações científicas ainda recomendam continuar com a vacinação. Alguns países suspenderam para tentar entender este quadro, mas não foi por medo do coágulo, e sim para investigar e entender o porquê da formação deles.

Aplicação de imunizante foi restringida em alguns países europeus após suspeitas de causar coágulos sanguíneos. Entretanto associação não foi comprovada (Foto: Fernando Priamo)

– Existe algum fator ou condição que pode aumentar o risco do efeito colateral?

– Ainda não está confirmado, mas parece que pessoas com baixa contagem de plaquetas têm uma chance maior de ter esse evento adverso. Lembrando que ainda não está confirmada essa informação. Como é algo muito recente, ainda não se sabe. Se confirmada essa associação da vacina com a formação de coágulos, ainda pode haver outros fatores envolvidos, e não só a contagem de plaquetas.

– Quais são as principais diferenças entre as vacinas Covonavac e Oxford/AstraZeneca, que estão sendo disponibilizadas na região?

– São plataformas de produção de vacinas diferentes. A Coronavac é feita com o vírus inativado: ele é multiplicado em laboratório e inativado, ou seja, os cientistas ‘matam’ o vírus e inoculam esse vírus morto no nosso organismo por meio da vacina. Já a AstraZeneca tem uma tecnologia chamada de vetor viral não replicante: os fabricantes pegam um adenovírus, que é um vírus que não infecta o ser humano, fazem uma engenharia genética, inserem um gene da proteína spike no genoma desse vírus e inoculam o vírus no organismo por meio da vacina. A partir daí, células específicas do sistema imune fagocitam ou ‘comem’ esses vírus e fazem um processamento das proteínas, apresentando-as ao sistema imune. Essa metodologia já é usada pela Universidade de Oxford há cerca de dez anos, e os pesquisadores têm um know-how muito grande sobre ela.

– A campanha de vacinação deve continuar da mesma forma?

– É extremamente importante que ela não só continue, mas que também aumente. É preciso que ela chegue ao máximo possível de pessoas, no menor tempo possível. Essa questão de ficar vacinando a conta-gotas é muito favorável para o vírus, inclusive para o surgimento de variantes. Quanto mais devagar a gente combater o vírus, mais chance ele tem de escapar. Temos altíssimas taxas de transmissão, e com a lentidão da vacinação, podem surgir novas variantes. É importantíssimo que a gente continue a campanha e a intensifique para que se vacine o maior número de pessoas contra o novo coronavírus.

– Qual é a medida ou ponto que deve ser atingido para que a população seja considerada protegida contra o vírus?

– Falou-se muito na questão da imunidade de rebanho. Temos alguns valores para outras doenças, mas ainda não conhecemos esse valor com certeza para a Covid-19. Tentamos calcular esse número, mas ainda não há um valor concreto. Fato é que ter 95% da população vacinada é bem desejável. Muitos países estão almejando vacinar quase 100% da população. Mas quanto mais perto disso chegarmos, ou quanto mais alta a cobertura vacinal for, melhor.

O que diz a Anvisa

A ocorrência de coágulos em indivíduos que receberam o imunizante levou, ao menos, 11 países da União Europeia a restringirem a aplicação das doses desde março, mesmo após a Agência Europeia de Medicamentos (EMA) declarar que os benefícios do imunizante superam os riscos de coágulos sanguíneos no início deste mês. Na avaliação da agência, não há motivos para deixar de usar a vacina em qualquer faixa etária, pois não foram encontradas evidências de que idade, sexo ou condições clínicas sejam fatores de risco específicos para os acidentes vasculares graves, enquanto que o coronavírus tem apresentado altas taxas de mortalidade.

No Brasil, em 7 de abril, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) solicitou a inclusão de possíveis ocorrências tromboembólicas dentro do item ‘Advertência e Precauções’ da bula da vacina Oxford/Astrazeneca. Entretanto, no comunicado publicado, a Anvisa reforça que os casos são raros e que há a recomendação da continuidade da vacinação, já que não é possível estabelecer uma relação direta e de causalidade entre a vacina e os casos suspeitos de eventos tromboembólicos.

Na ocasião, de acordo com a Anvisa, com mais de quatro milhões de doses administradas dessa vacina, foram registrados um total de 47 casos suspeitos de eventos adversos tromboembólicos, sendo que apenas um foi associado à trombocitopenia – doença caracterizada por baixas contagens de plaquetas. Segundo a Anvisa, a alteração na bula foi feita como um resultado do monitoramento contínuo dos produtos.

Embora ressalte que o risco da ocorrência dos coágulos sanguíneos é baixíssimo, a agência orienta que as pessoas devem estar atentas a possíveis sintomas e que procurem atendimento médico imediato, caso eles surjam. Sinais de alerta que devem ser observados são: falta de ar, dor no peito, inchaço na perna, dor abdominal persistente e sintomas neurológicos, como dores fortes e persistentes de cabeça ou visão turva. A Anvisa reforça ainda que a maioria dos efeitos colaterais são leves, transitórios e permanecem por poucos dias.

Fonte: Tribuna de Minas

Instituto Butantan – Em 1895, o médico francês Albert Calmette estudava a recém-criada área da toxicologia no Instituto Pasteur da atual cidade de Ho Chi Minh – na época, Saigon, parte da Indochina Francesa. Lá, Calmette estudou os venenos de plantas e animais alóctones aos europeus, incluindo a peçonha da Naja tripudians, que o médico levou de volta à França. Em 1896, no Instituto Pasteur de Lille, Calmette revolucionou a medicina criando o primeiro soro antiofídico do mundo, e o mesmo princípio pode ajudar a humanidade uma segunda vez, na batalha contra a Covid-19.

Calmette conhecia os trabalhos dos franceses Césaire Philalix e Gabriel Bertrand feitos em 1894, que indicavam ser possível neutralizar toxinas utilizando antitoxinas extraídas do sangue de animais imunizados contra o veneno de Vipera aspis. Unindo esse conhecimento à descoberta da antitoxina diftérica por Emil von Behring (que ganharia o Prêmio Nobel de Medicina em 1901), Albert Calmette criou sua técnica para estimular em cavalos a produção de anticorpos contra as toxinas do veneno da naja, e então extrair o plasma sanguíneo dos animais, concentrá-lo e purificá-lo no ‘soro de Calmette’.

A ciência brasileira desempenhou um papel fundamental no aperfeiçoamento do soro antiofídico. O trabalho de Calmette foi continuado pelo médico brasileiro Vital Brazil Mineiro da Campanha, o primeiro diretor do Instituto Butantan (na época, Instituto Serumtherápico). Vital Brazil demonstrou em 1989 que a ação dos soros antiofídicos é específica, ou seja, cada soro imuniza apenas contra o veneno de um gênero de cobra. O antissoro contra o veneno da cascavel (gênero Crotalus), por exemplo, não serve para quem for picado pela jararaca (gênero Bothrops) e vice-versa.

Em 1901, Vital Brazil, como diretor do recém-fundado Instituto Butantan em São Paulo, desenvolveu os primeiros antivenenos monovalentes e polivalentes para os gêneros Crotalus e Bothrops, iniciando a produção e ampla distribuição de soros antiofídicos no Brasil. Outros soros foram produzidos pelo instituto, como aqueles contra as picadas de aranhas venenosas, escorpiões e lacraias. Também foram estudadas e produzidas vacinas contra tifo, varíola, tétano, psitacose, disenteria bacilar e BCG.

Para que se tenha noção do pioneirismo brasileiro, os soros antiofídicos foram produzidos nos Estados Unidos apenas a partir de 1927, pela iniciativa de dois cientistas: o médico brasileiro Afranio do Amaral (que viria a suceder Vital Brazil na direção do Instituto Butantan em 1921) e o próprio Albert Calmette. Os dois médicos trabalharam em parceria no Antivenin Institute of America. Segundo o Museu Nacional de História Americana, Smithsonian, o Dr. Afranio Amaral supervisionou a coleta e purificação do veneno das cobras do Instituto. O veneno foi então enviado para os Laboratórios Mulford, onde foi injetado nos cavalos da empresa para produzir o antiveneno.

Contra a pandemia

O princípio de inocular o animal doador com doses não letais de patógenos a fim de se produzir uma resposta de anticorpos neutralizantes não funciona apenas contra as peçonhas. A ideia de coletar o plasma (componente do sangue que, entre outros, carrega anticorpos) de animais, purificá-los para a obtenção de um soro tem se mostrado eficiente também no combate de vírus.

Atualmente, o Instituto Butantan está desenvolvendo um soro hiperimune para tratar pacientes com Covid-19. Os pesquisadores do instituto relataram que, após 70 dias, o plasma de cavalos inoculados com o novo coronavírus (Sars-CoV-2) exibe anticorpos neutralizantes 20 a 100 vezes mais abundantes contra o novo coronavírus do que o plasma de pacientes humanos convalescentes com Covid-19.

O tratamento com soro em ratos infectados pelo SARS-CoV-2 mostra que há a diminuição da carga viral, apresentando melhora na estrutura pulmonar dos animais em estudo. De acordo com reportagem da CNN Brasil, aproximadamente 3 mil frascos estão serão utilizados nessa fase do estudo. A princípio, o soro será aplicado em um número restrito de pacientes para analisar o tipo de resposta, após alguns dias.

Atualmente o Instituto Vital Brazil está testando um soro hiperimune contra a proteína S e espera iniciar em breve os ensaios clínicos, enquanto os testes do Butantan utilizam o vírus inteiro inativado. Composto de anticorpos que reconhecem diferentes partes das proteínas virais, o soro foi desenvolvido em cinco meses e já foram produzidas 3 mil unidades para os testes com pacientes e outras 3 mil estão prontas para serem envasadas.

O pedido de autorização à Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) foi submetido pelo Instituto Butantan para dar início aos testes clínicos com o soro anti-SARS-CoV-2 desenvolvido pela instituição. A informação foi divulgada em coletiva de imprensa pelo governador de São Paulo, João Doria (PSDB) e pelo diretor do Instituto Butantan, Dimas Covas, em 5 de março no Palácio dos Bandeirantes. Espera-se que a autorização para o início dos testes seja dada nos próximos dias.

‘O soro tem potencial para evitar o agravamento dos sintomas e curar os contaminados pela Covid’, afirmou João Doria. O soro foi interinamente desenvolvido pelo Butantan e atuará no tratamento da doença, ao contrário da vacina que busca prevenir a infecção.

‘O soro já demonstrou em testes pré-clínicos que é seguro e efetivo em dois tipos de estudos animais. Isso se complementa à expertise do Butantan na produção de outros soros. O Butantan, nesse momento, é responsável pelo fornecimento de 100% dos soros do Brasil’, explicou Dimas.

Para obter o soro, o novo coronavírus foi isolado de um paciente brasileiro e em seguida cultivado, inativado, submetido a vários testes em camundongos e, por último, aplicado em cavalos. Os animais, após receberem o vírus inativado, produziram anticorpos. O plasma resultante foi coletado e processado nas instalações do Butantan, dando origem ao produto.

A princípio a pesquisa será realizada com pacientes transplantados do Hospital do Rim, pelo médico nefrologista José Medina, e com pacientes com comorbidades no Hospital das Clínicas da Universidade de São Paulo, com o médico infectologista Esper Kallas. ‘Os estudos animais feitos com o que a gente chama de ‘teste de desafio’ mostraram que esse soro é extremamente efetivo’, disse Dimas. ‘Esperamos que a mesma efetividade seja demonstrada agora nesses estudos clínicos que poderão ser autorizados para ter início na próxima semana’, completou.

De acordo com André Julião, da Agência Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (Fapesp), o soro é obtido a partir da inoculação, em cavalos, do vírus inteiro, inativado por radiação graças a uma parceria com o Instituto de Pesquisas Energéticas e Nucleares (Ipen). Ao receber o vírus, os animais produzem anticorpos para combatê-lo. O plasma sanguíneo, repleto dessas proteínas, é então extraído, processado, purificado e passa por um controle de qualidade. Apenas os anticorpos estão presentes nas ampolas, e estes reconhecem proteínas presentes no vírus e, assim, podem impedir que ele se replique no organismo.

‘Antes de injetar o vírus em animais, nós constatamos que, mesmo inativado, a sua composição proteica estava mantida, ou seja, todas as proteínas conhecidas como importantes para gerar resposta imune estavam preservadas. Assim, obteve-se um produto policlonal, em que há uma gama de anticorpos contra diferentes epítopos das proteínas virais. Espera-se que essa estratégia seja eficiente em reconhecer o vírus de forma mais abrangente do que, por exemplo, anticorpos dirigidos para apenas uma porção restrita de uma proteína. Isso pode ser uma vantagem no combate às novas variantes do vírus’, explica Ana Marisa Chudzinski-Tavassi, diretora de inovação do Instituto Butantan e responsável pelo desenvolvimento do soro.

A geração e a inativação dos isolados virais ocorreram no âmbito do projeto ‘Infecção por Coronavírus (SARS-Cov2) em modelos celulares humanos: busca por estratégias terapêuticas’, financiado pela Fapesp. A cientista coordena o Centro de Excelência para Descoberta de Alvos Moleculares (CENTD), um Centro de Pesquisa em Engenharia (CPE) constituído pela Fapesp e pela farmacêutica GlaxoSmithKline no Instituto Butantan.

Outros soros desenvolvidos contra o novo coronavírus utilizam como antígeno apenas a proteína S (spike), da espícula do vírus. Um desses produtos foi aprovado para uso em pacientes na Argentina em janeiro. Nos testes clínicos, este soro teria reduzido a mortalidade, o número de dias em cuidados intensivos e a necessidade de respiradores pelos pacientes.

A grande vantagem no uso do vírus inteiro é a possibilidade de os anticorpos serem eficazes também em novas variantes do SARS-CoV-2. Atualmente os pesquisadores realizam testes para avaliar a capacidade do soro de neutralizar as cepas mutadas em circulação, entre elas a P.1.que é considerada mais transmissível que as anteriores.

Foram realizados no Instituto Butantan e no Laboratório NB3+ do Departamento de Microbiologia do Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo (ICB-USP) os últimos testes exigidos pela Anvisa, em colaboração com Ana Marcia de Sá Guimarães e Edison Luiz Durigon, professores do ICB-USP. Nos experimentos, hamsters foram infectados com o vírus e tratados com apenas uma dose do soro dois dias depois, quando já apresentavam sintomas da doença. Os resultados apontam a diminuição da carga viral nos pulmões, modulação da resposta inflamatória e preservação das estruturas pulmonares nos animais tratados, quando comparados aos que não receberam o tratamento. A melhora foi estatisticamente significativa no grupo que recebeu o soro.

‘O soro anti-SARS-CoV-2 é uma estratégia diferente, por exemplo, do plasma de pacientes convalescentes, que depende da disponibilidade de pessoas que se recuperaram da COVID-19 para doarem o plasma. Além da oferta incerta desse recurso, no plasma de pacientes não se controla a quantidade de anticorpos presentes. No soro, podemos garantir uma proporção de proteína neutralizante em função de uma quantidade de vírus’, diz Chudzinski-Tavassi.

Entretanto, a eficácia do uso de plasma de pacientes tem sido questionada. Um ensaio clínico com objetivo de avaliar a segurança e a eficácia desse tratamento em infectados com sintomas leves a moderados de COVID-19 foi suspenso nos Institutos Nacionais de Saúde (NIH) dos Estados Unidos. Um conselho independente questionou os benefícios do uso do soro nesse grupo de pacientes, embora a intervenção com plasma convalescente não causasse danos.

As pesquisas do Butantan com o soro tiveram como base os resultados de experimentos in vitro (em células em cultura) e in vivo (em animais), assim os pesquisadores podem sugerir o uso da soroterapia para pacientes infectados em diferentes graus de intensidade da doença e a maior efetividade possivelmente ocorrerá enquanto o vírus estiver presente no organismo e o soro pode ser importante especialmente para pacientes que estão com o sistema imune suprimido. Nesses casos, o efeito do soro (chamado de imunidade passiva) pode ser a única solução.

‘Uma das perguntas que fazem é: se estamos vacinando a população, para que desenvolver um soro? Da mesma forma que vacinamos contra difteria e tétano, por exemplo, nós temos os soros para essas doenças. Sempre haverá alguém que, por alguma razão, não tem anticorpos contra o vírus: aquelas que não se vacinaram ou que realizam tratamentos que suprimem a capacidade do sistema imune de produzir anticorpos são alguns exemplos. Essas pessoas são as que mais se beneficiam do soro’, conta Ricardo Palacios, diretor médico de pesquisa clínica do Instituto Butantan.

Palacios explica que o soro pode ser usado como forma de prevenção em pessoas expostas ao vírus que possuem comorbidades e podem desenvolver um quadro grave. ‘Um idoso que vive numa casa em que os outros moradores estão com a doença, por exemplo. Ao tomar o soro, quando o vírus infectá-lo, ele terá anticorpos que podem neutralizá-lo’, diz. O pesquisador afirma, porém, que estes tipos de soros só devem ser administrados em ambiente hospitalar.

‘Anticorpos monoclonais são bastante específicos para uma parte do antígeno contra a qual foram desenvolvidos. Em uma situação de pandemia, uma desvantagem é que têm um tempo de desenvolvimento maior e um custo muito mais elevado do que anticorpos policlonais, como os presentes no soro’, diz Chudzinski-Tavassi. A especificidade pode se tornar uma desvantagem em um cenário em que surgem mutações do SARS-CoV-2. O novo soro do Butantan, por sua vez, age sobre diferentes proteínas e por isso tem potencial para reconhecer mesmo as novas variantes do vírus.

O soro de anticorpos policlonais pode ter vantagens em relação a outra terapia baseada no mesmo princípio, a de anticorpos monoclonais. Seu uso ficou conhecido por ter sido administrado em 2020, no então presidente dos Estados Unidos Donald Trump. O medicamento foi aprovado para uso emergencial pela Food and Drug Administration (FDA, a agência norte-americana correspondente à Anvisa) e é composto de cópias sintéticas de anticorpos encontrados no sangue de pessoas que se recuperaram da COVID-19, capazes de neutralizar a proteína do vírus. Outro grupo do Butantan trabalha no desenvolvimento de uma terapia baseada nesse tipo de anticorpo.

De acordo com Chudzinski-Tavassi, o novo soro trouxe uma série de aprendizados, mesmo com a tradição do instituto na produção de soros e em toda sua infraestrutura. Além da patente do antígeno de vírus inativado por radiação e seus usos, foram estabelecidas novas metodologias. A experiência mostrou ainda que é possível desenvolver na instituição um produto do começo ao fim em tempo recorde, contando com uma equipe de mais de 70 pessoas.

‘Fica claro que, quando há uma infraestrutura pronta, investimento contínuo e uma equipe especializada, é possível dar uma resposta rápida, mesmo numa emergência como essa pandemia’, conclui.

Fonte: Jornal Opção

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